Причины гнездной алопеции

До сих пор у врачебного сообщества нет уверенности в причинах, вызывающих гнёздную алопецию, но каждое новое открытие в этой области и каждый счастливый пациент приближают нас к созданию всё более и более эффективного лечения. В 2015 году обнаружена и интерпретирована связь между стадиями гнёздной алопеции и количеством антител в крови к вирусам герпеса. В 2017 году об этом открытии было доложено на конференции «Профессиональное общество трихологов» (г.Москва). Будем надеяться, что это заявление послужит стимулом для врачебных наблюдений, а затем изменит официальное представление о этиологии гнёздной алопеции, а также скорректирует стандарты терапии. На сегодняшний день существуют две теории: ранняя – трофоневротическая и современная – иммуногенетическая. Обе теории имеют право на существование, так как подтверждаются многолетними исследованиями. В первом случае предполагается развитие последствий перенесённого стресса, влияющих на сосудистую систему, как всего организма, так и на мезодермальный слой кожи, а во втором – внезапно возникающие иммунные нарушения у предрасположенных лиц. Эти теории гнёздной алопеции не только не исключают, а с успехом дополняют друг друга в понимании многофакторного развития заболевания. Иммуногенетическая теория открывает причины и начало развития алопеции, а трофоневротическая теория объясняет нарушение гомеостаза в коже, с последующей трансформацией гнёздной алопеции в рубцовую алопецию тотального вида. К счастью признаки самостоятельной атрофии мезодермальных структур встречаются редко, в основном при тяжёлых стадиях алопеции.

У каждого человека есть генетически обусловленные признаки, которые обеспечивают его наклонности, особенности, заболевания. Эти признаки не постоянны, человеческая индивидуальность обладает генотипической изменчивостью за счёт мутаций с приобретением новых свойств и передачи их по наследству. Генетическая предрасположенность к гнёздной алопеции – это наследственное предопределение клеток волос в качестве клеток-мишеней для вирусов герпеса. В ранних исследованиях было показано, что главным предрасполагающим фактором является повышенная частота встречаемости некоторых генов системы гистосовместимости на спирали ДНК.  Эти «аутоиммунные гены»HLA – A1, A9, B8, B12, B13, B15, B17, B18, B22, B27, DR4, DR7, DW4, CW1, CW3, CW4 у людей с гнёздной алопецией ещё много лет назад отметили исследователи Поспелов Л.Е. и Авербах Е.В.  Доктора Запруднов А.М. и Харитонова Л.А. указали, что гены HLA-В12 и В18 ассоциированы с холестазом, сгущением желчи и вероятностью до 70% камнеобразования в желчном пузыре. Надо сказать, что из-за многоуровневой генетической стабильности для клинического проявления заболевания недостаточно активации (мутации) одного или двух генов. Только активность ряда генов, из разных локусов системы гистосовместимости, а возможно генов и других систем, могут запустить патогенез гнёздной алопеции. Многообещающим исследованием может явиться сравнительное секвенирование ДНК клеток фолликула из очага алопеции и клеток волосяного фолликула здорового человека. При обнаружении различий в последовательности нуклеотидов станет возможным выявление генов не только в HLA–системе, но и возможно генов, отвечающих за другие признаки, характерные для людей с этим заболеванием. Это исследование, как минимум, ещё раз докажет генетическую предрасположенность. Таким образом, у лиц с определённой генетикой, чаще в нейролабильном возрастном периоде, внезапно, через несколько дней (стресс) или недель (вирус), после системного воздействия на организм,в определённом месте происходит мутацияили (и) экспрессия группы генов. Это место в цепочке ДНК можно назвать «слабым звеном».Например, после вирусной мутации генов (ДНК вируса встраивается в ДНК клетки), клетки волос меняют свой генотип, а при активации уже изменённых генов происходит ряд процессов, в том числе копирование генов и вывод (экспрессия) их на поверхность клетки. При экспрессии ранее изменённых генов меняется клеточный фенотип. На поверхности клетки появляются вирусные антигены, количество которых исчисляется несколькими тысячами и зависит от силы триггера (стимулятора). Чаще всего роль стимуляторов играют эмоциональный стресс, вакцинация, ОРВИ, антибиотикотерапия, эндокринные нарушения и др. Внезапное изменение фенотипа клеток волос нарушает систему тканевой совместимости, что активирует клеточный и гуморальный иммунитет и ведёт к клиническому проявлению гнёздной алопеции. Стимуляция иммунитета приводит, прежде всего, к увеличению количества лимфоцитов, из которых главными эффекторами являются лимфоциты – киллеры (CD3– CD16+; CD3– CD56+;CD3+CD8+), содержащие перфорин (Патент №2136002-1999 «Способ диагностики гнёздной алопеции» Дьяков В.М., Парфёнов Г.И.). В норме они находятся в сосудистом русле и перемещаются с током крови в те ткани, где есть больные, изменённые или заражённые вирусом клетки, которые надо ликвидировать. Лимфоциты могут проходить через сосудистую стенку из крови в межклеточную жидкость.Мигрируя между клеток, киллеры направляются к фолликулу волоса. Это стремление обусловлено желанием уничтожить клетки, возможно, мозгового вещества волоса, продуцирующие чужеродные антигены. Нами не исключается гипотеза, что молекулами, обеспечивающими хемотаксис киллеров могут быть продукты вирусной ДНК. Ранее предполагалось присутствие «триховируса» в клетках волосяного фолликула (Парфёнов Г.И. «Стремительная алопеция» 1999г). Теперь это предположение подтверждается обнаружением в крови большого числа антител к некоторым типам (4,5,6) герпеса у больных с гнёздной алопецией. Как известно, вирусные продукты способны активировать разные звенья иммунитета (иммунные клетки, антитела, цитокины), вызывая воспаление как на местном, так и на общем уровне. Клетки мозгового вещества находятся в центральной части корня волоса и защищаются многими слоями клеток самого корня и фолликула. Чтобы добраться до мозговых клеток-мишенейкиллерам приходится уничтожать часть клеток фолликула, формируя проходы и оставляя большое количество повреждённых эпителиоцитов. Скорее всего, фолликул не служит целью, он является препятствием к её достижению. На электронной микроскопии видно, что фолликул имеющий волос атакован лимфоцитами, а повреждённый фолликул без волоса содержит меньше воспалительных клеток, в основном представленных фагоцитирующими лейкоцитами.  При гнёздной алопеции, гибель клеток волос в большей степени происходит из-за повреждения перфорином и в меньшей степени за счёт реализации апоптоза. Признаков некроза в местах гибели клеток волос не наблюдалось, за исключением случаев сопутствующего фолликулита, с присоединением бактериальной инфекции. Как известно, кровоснабжение волосяных структур происходит из двух источников – волосяного сосочка и поверхностного сплетения кожи. Если киллеры доставляются сосудами сосочка и повреждение начинается снизу, то волос выпадает с корнем, оставляя на коже волосяную воронку. Если волосы обламываются на уровне верхней части луковицы, а затем над кожей появляются «пеньки», то это означает миграцию киллеров из сосудистого (параллельного коже) сплетения. Сохранение корня обломанного волоса – процесс временный, «пенёк» обычно выпадает через несколько дней, так как процесс миграции лимфоцитов в этом случае идёт из обоих источников. Наличие обломанных волос указывает на активную фазу алопеции, поэтому признак отсутствия «пеньков» более благоприятен для краткосрочного прогноза.

При активном выпадении волос в общем анализе крови чаще отмечается повышение количества лимфоцитов, снижение лейкоцитов-нейтрофилов и умеренное повышение моноцитов. Снижение нейтрофилов обусловлено перераспределением основных звеньев иммунитета, т.е. смещение дифференцировки иммуноцитов в сторону лимфоцитов (как при вирусной инфекции). При этом в анализах крови снижаются показатели фагоцитоза. Из ранних исследований было показано смещение приоритета дифференцировки лимфоцитов в сторону увеличения лимфоцитов-киллеров. В иммунограмме, при подсчёте клеточных субпопуляций, росло число лимфоцитов, содержащих перфорин. Содержание самого перфорина в клетке увеличивалось в несколько раз. Цитотоксическими лимфоцитами оказались не только традиционные эффекторы (CD3-CD16+, CD3-CD56+, CD3-CD57+, CD3+CD8+), но и атипичные лимфоциты (CD3+CD16+, CD3+CD4+), в которых перфорин обычно не присутствует. К сожалению, работа по общему (внеклеточному) содержанию перфорина в плазме крови не проводилась. При снижении интенсивности выпадения волос или в период начала роста новых волос, количество лимфоцитов снижается, а количество нейтрофилов восстанавливается, что является положительным признаком, предполагающим окончание лимфоцитарной агрессии, возрастание фагоцитоза и удаление повреждённых клеток. Уменьшение количества моноцитов до средних значений так же является хорошим прогностическим признаком. Показатели общего анализа крови более динамичны, чем клиническая визуализация роста и выпадения волос, и могут меняться с недельной периодичностью. Активное выпадение волос сопровождается массовой гибелью клеток, как со стороны клеток-мишеней, так и со стороны клеток-киллеров. Один цитолитический лимфоцит способен уничтожить 30 – 40 клеток мишеней, по-видимому такая возможность киллера зависит от количества в нём гранул с перфорином. Продукты распада собственных клеток весьма токсичны, так как химически близки к нормальным структурам. Главными органами - элиминаторами при гнёздной алопеции выступают печень, кишечник и железы кожи. При обнаружении микроцитоза в общем анализе крови или снижения среднего содержания гемоглобина в эритроцитах у больных с очаговым облысением следует обратить внимание на количество потребляемой ими жидкости.  Обильное питьё необходимо для улучшения обменных процессов, особенно в период активного выпадения волос. Недостаток жидкости, а также увеличивающееся количество продуктов распада в интерстициальном пространстве приводит к нарушению трофических процессов и иннервации кожных структур, поэтому в некоторых зонах волосистой части головы возникает парестезия, вплоть до болевых ощущений. В результате, на этих участках отмечается снижение электрического сопротивления кожи, что определяется использованием высокочастотных генераторов тока «Дарсонваль» или «Ультратон», применяемых в качестве вспомогательного лечения. Если трофоневротические изменения носят хронический характер, то со временем кожа приобретает признаки атрофии. В этом случае лечение алопеции, особенно универсальной, требует более длительного времени и даже изменения тактики в терапии. Например, помимо использования противовоспалительных (DMSO), антиоксидантных (антоцианы, вит. Е, С) и мембрано-стабилизирующих (мивал) топических средств, необходимо применение физиотерапии (массаж, УВЧ, крио-), местных вазодилататоров (миноксидил), раздражающих (капсаицин, ментол, NaCl) и ферментных (лидаза) препаратов. Если же имеет место острый процесс или следующий за ним процесс стабилизации выпадения волос, с отсутствием признаков атрофии кожи, то раздражающие и сосудистые средства применять нельзя. Расширение сосудов кожи в активной фазе алопеции способствует пролонгации воспаления, увеличению проницаемости сосудистой стенки, повышению количества лимфоцитов и макрофагов в межклеточном пространстве и выпадению волос. Использование мезотерапии, как метода введения препаратов, приводит к расширению площади очагов алопеции.

В норме, трофические механизмы кожи способствуют быстрому выведению продуктов разрушенных клеток через сосуды, в основном лимфатической системы. Эти продукты - антигены, попадающие в лимфатическое русло, задерживаются в синусах лимфатических узлов и могут вызывать регионарную лимфаденопатию. При гнёздной алопеции нередкопальпируются шейные или затылочные лимфатические узлы. Как правило, они небольших размеров, безболезненны, регионарно относятся к коже головы, слизистым носа и ротовой полости, нёбным миндалинам и слюнным железам.  Ранее, по нашим данным, в 72% наблюдалось хроническое увеличение нёбных миндалин, что объяснялось присутствием в лакунах гемолитического α-стрептококка, который после соскоба, давал рост на кровяном агаре и определялся в крови методом хроматомасспектрометрии. Однако, последние исследования позволили усомниться только лишь в бактериальной причине хронического тонзиллита, так как возросла роль возможного участия герпес - вирусной инфекции. В подкожных лимфатических узлах шеи исключается присоединение бактериальной инфекции, так как воспалительный процесс не развивается до стадии гнойного лимфаденита.  Лимфаденопатия обеспечивается вялотекущим«асептическим» воспалением. Оно поддерживается поступлением в лимфоузлы собственных антигенов из разрушенных волосяных клеток, лимфоцитов и макрофагов,которые несут фрагменты вирусной последовательности.Таким образом в лимфоузлах появляются антиген-дифференцированные Т-лимфоциты (CD3+8+Perf),а также происходит переход В-лимфоцитов в плазматические клетки, способные вырабатывать защитные антитела. Наши исследования показали, что у подавляющего числа пациентов с гнёздной алопецией определялось значительное превышение в крови титров антител к вирусам герпеса – ЦМВ, ЭБВ (ядерному и капсидному) и вирусу герпеса 6 типа. Самые высокие концентрации показывали АТ к ЭБВ, их значения могли превышать норму в 30 раз и более. Считается, что ЭБВ герпеса относятся к иммунотропным вирусам, антитела к которым были выше у детей, а ЦМВ принадлежит к нейротропному вирусу, с высокими титрами чаще у взрослых.  Вирусы герпеса 1 и 2 типов корреляционной значимости не имели, а по 3 типу исследования не проводились. Антитела класса M (IgM) или обнаружение вирусов в мазках носовых ходов методом ПЦР, наоборот, выявлялись крайне редко и только у детей, вероятно, в период первичного контакта с инфекцией. Учитывая длительность течения гнёздной алопеции, большее значение для диагностики имело выявление антител класса G (IgG). Такие антитела со значительным превышением и отсутствием к динамическим колебаниям определялись почти у всех пациентов. Чем больше было антител, тем благоприятнее оказывался прогноз заболевания. Эти наблюдения позволили сделать вывод, что IgG, вырабатываемые на вирусные антигены ЭБВ и ЦМВ, являются нейтрализующими антителами на поверхности клеток волос. По нашему мнению, технология лабораторного получения специфических антител приведёт к созданию биологического лекарства от гнёздной алопеции. Однако не стоит забывать, что при введении существующих противовирусных моноклональных АТ, помимо их основного действия – связывания с эпитопом антигена, будет формироваться побочное действие в виде нескольких циклов выработки собственных антител на введённые антитела, т.е. АТ на АТ и т.д., с затуханием. Такой каскад биосинтеза может приводить к активации иммунной системы с формированием новой гиперчувствительности. По данным статистических исследований, знакомство человеческой популяции с герпес вирусами происходит в детском возрасте, чаще всего до 13 лет.

Большая роль в патогенезе гнёздной алопеции отводится печени. В клинически остром периоде, особенно при экстрастремительной алопеции, то есть когда полное выпадение волос начинается и заканчивается за 3 – 4 недели, возрастает риск развития гепатита.Массированная атака гепатоцитов, поступающими в кровь собственными антигенами,может приводить к умеренно выраженному цитолитическому синдрому. Печень осуществляет дезинтоксикационную функцию в метаболизме микробных и собственных антигенов, а также лекарств и пищи. Помимо многочисленных реакций в гепатоцитах происходит гамма-карбоксилирование 2, 4, 9, 10 факторов системы свёртывания крови при участии витамина К, поэтому спонтанные, а порой и профузные носовые кровотечения обусловлены именно нарушением работы печени и как следствие всего желудочно-кишечного тракта. Вероятно, по этой же причине, помимо конституционального гиповитаминоза Д, в патогенезе гнёздной алопеции отмечено нарушение обмена Ca++ (4-фактор), особенно у представителей светлого типа кожи. У людей с гнёздной алопецией нередко выявляются признаки билиарной недостаточности, растут трансаминазы, билирубины. Замедление отведения желчи из желчного пузыря сопровождается повышением прямого билирубина в крови и нарушает перевариваемость съеденной пищи и в том числе всасывание витамина К. Более выраженная симптоматика отмечается у детей, особенно в период интенсивного роста. Ребёнок может жаловаться на боли в животе, через 20 – 30 минут после еды или при физической нагрузке, снижение аппетита, боли в эпигастральной области в ответ на некоторые продукты питания, склонные вызывать процессы брожения, задержку стула или снижение его окраски. Нечасто встречается параорбитальная гиперпигментация, повышение общей аллергезации и увеличение печени. 

Врождённая предрасположенность к искривлению желчного пузыря или протоков может приводить к пузырной недостаточности, т.е. застою желчи, её сгущению, созданию условий для развития лямблий у детей и камнеобразованию у взрослых. При вовлечении в процесс поджелудочной железы может наблюдаться недостаточность липазы, что нарушает переваривание жирной пищи или лактазы, необходимой для ферментирования лактозы кондитерских изделий.Поэтому следует сократить в рационе потребление животных жиров и фабричных сладостей, особенно у детей. Перечисленные процессы могут отягощаться при увеличении размеров перихоледохиальных лимфатических узлов, что ведёт к дополнительному снижению панкрео- желче- экзокринной функции (проводимости). Распространённым выводом или заключением УЗИ обычно является дискинезия желчевыводящих путей. Опасность заключается в функциональной декомпенсации. При хроническом воспалении может наступать дегенерация нервного аппарата желчного пузыря, что лежит в основе болевого синдрома у детей (А.М. Запруднов, Л.А. Харитонова). В стенке желчного пузыря существуют синусы Рокитанского - Ащоффа и ходы Люшка, где могут накапливаться и сохраняться микроорганизмы и простейшие. Описаны случаи воспаления с образованием внутристеночных абсцессов. Дискинезия способствует распространению воспалительного процесса по протокам: а) в поджелудочную железу и развитие ферментной недостаточности (у детей в первую очередь лактазной), б) в печень с нарушением формирования и оттока желчи и развитием печёночной недостаточности.  При ретроградном распространении билиарного процесса, у людей с гнёздной алопецией может быть нарушен практически весь желудочно-кишечный тракт с вовлечением эндо- и экзокринных систем.

Для пациентов с гнёздной алопецией и подозрением на дисфункцию гепатобилиарной системы можно использовать УЗИ, МРТ печени и желчного пузыря. В анализе крови могут быть повышения прямого билирубина и (или) ферментов печени (АсТ, АлТ, ЩФ). Трихологу необходимо дифференцировать локализацию холестаза, в начале он может быть обусловлен сфинкторной или пузырной недостаточностью (подпечёночный холестаз). На фоне генетически анатомического искривления  желчного пузыря или его протока могут иметь место функциональные нарушения желчепроводимости разной степени. К декомпенсации приводят неправильный рацион питания или несбалансированные физические и умственные нагрузки. Помимо диспепсических нарушений, страдает качество не до конца переваренной пищевой массы, которая служит питанием микрофлоры толстого кишечника. Хронический дисбактериоз нарушает толерантность иммунной системы, с годами повышая её реактивность.